Vemurafenib está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAF V600 positiva.

El VEMURAFENIB, nombre comercial ZELBORAF®, es uno de los “nuevos fármacos” para el tratamiento del melanoma avanzado.

POSOLOGÍA.

La dosis recomendada de vemurafenib es 960 mg (4 comprimidos de 240 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 1.920 mg). Tomadas aproximadamente cada 12h, 960mg por la mañana y otros 960mg por la noche. Cada dosis debe tomarse siempre de la misma manera, es decir, con o sin comida.

Cada comprimido recubierto con película contiene 240 mg del principio activo vemurafenib (en forma de co-precipitado de vemurafenib y succinato acetato de hipromelosa).

El tratamiento con vemurafenib debe continuarse hasta progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad no aceptable.

DEFINICIÓN, PROPIEDADES, DESARROLLO DEL VEMURAFENIB.

Es un agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa.De administración por vía oral.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos.

Vemurafenib es una molécula de bajo peso molecular, inhibidor de la de la serina-treonina quinasa BRAF. Cuando existen mutaciones en el gen BRAF se da lugar a una activación constitutiva de la cascada. Las mutaciones que sustituyen el aminoácido valina en la posición 600, producen una activación de las proteínas BRAF, las cuales actúan promoviendo la proliferación celular en ausencia de los factores de crecimiento que normalmente son requeridos para la proliferación. Resultados preclínicos generados en las valoraciones bioquímicas han demostrado que vemurafenib puede inhibir de forma potente las quinasas BRAF mediante la activación de la mutación del codón 600.

Determinación del estado de la mutación BRAF.

Antes de comenzar el tratamiento con vemurafenib, los pacientes deben haber confirmado, por un test validado, la mutación positiva V600 de BRAF en el tumor. En los ensayos clínicos fase II y fase III, los pacientes elegibles se identificaron utilizando un ensayo de detección de la reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real (Test de Cobas® 4800 para la mutación BRAF V600). Este equipo de ensayo tiene el marcado CE y se utiliza para evaluar el status de la mutación BRAF del ADN aislado de una muestra de tejido tumoral fijada con formol e incluida en parafina (FFPE). Esta prueba se ha diseñado para detectar con alta sensibilidad la mutación predominante de BRAF V600.

Desarrollo clínico.

El desarrollo del vemurafenib se ha basado en estudios in vitro, posteriormente ensayos fase I, y a continuación los estudios de registro.

  • Ensayo clínico fase I, de escalada de dosis, de PLX 4032. Flaherty et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma. NEJM 2010.
  • Ensayo clínico fase II (NP 22657). Sosman et al. Survival in BRAF V600 Mutant Advanced Melanoma treated with Vemurafenib. NEJM 2012.
  • Ensayo clínico fase III (NO25026). Chapman et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. NEJM 2011.

EECC fase II (NP22657) en pacientes ya pretratados.

Se trataba de un ensayo fase II, de un solo brazo, multicéntrico, multinacional con n 132 pacientes, con melanoma metastático con mutación BRAF V600E positiva, y que habían recibido previamente al menos un tratamiento. La mediana de la edad fue de 52 años con un 19% de pacientes mayores de 65 años. La mayoría de los pacientes fueron hombres (61%), de raza caucasiana (99%), y con un estadio de la enfermedad M1c (61%). Un cuarenta y nueve por ciento de los pacientes habían fallado a ≥ 2 tratamientos previos.Los variables evaluadas fueron tasa de respuesta y SG.

EECC fase III (NO25026) en pacientes no tratados previamente.

BRIM-3.Es un ensayo abierto, aleatorizado, multicéntrico, internacional, fase III, en pacientes con melanoma metastático o no resecable, con mutación BRAF V600E positiva, y no tratados previamente. Los pacientes se aleatorizaron para recibir tratamiento con vemurafenib (960 mg dos veces al día) vs dacarbazina (1000 mg/m2 en el día 1 de cada 3 semanas).

Las mutaciones presentadas son BRAF V600E y V600K. Se aleatorizaron un total de 675 pacientes para recibir vemurafenib (n=337) o dacarbazina (n=338). La mayoría de los pacientes aleatorizados para recibir vemurafenib fueron hombres (56%) y de raza caucasiana (99%), la edad media fue de 54 años (un 24% fueron ≥ 65 años), todos con ECOG 0-1, y un 65% tenían un estadio M1c de enfermedad.

Las variables principales finales de eficacia fueron la a supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP).

En un análisis interno pre-especificado con fecha de corte de 30 de diciembre de 2010, se observó una mejoría significativa en las variables principales del ensayo de SG (p<0,0001) y SLP (p<0,0001) (test de log-rank no estratificado).

La recomendación del Comité de Monitorización de Datos de Seguridad (Upon Data Safety Monitoring Board (DSMB)) fue que estos resultados fueran liberados en enero de 2011 y que se modificará el estudio para permitir que los pacientes con dacarbazina se cruzarán al otro grupo y pudieran recibir vemurafenib.

Los análisis finales del estudio han mostrado un beneficio estadísticamente significativo en SG, SLP, y tasa de respuesta, a favor del tratamiento con vemurafenib.

POBLACIONES ESPECIALES, MODIFICACIÓN DE DOSIS.

El vemurafenib se absorbe por vía oral. Su unión a proteínas plasmáticas humanas es muy alta (>99%). En cuanto a su metabolismo, la principal enzima responsable in vitro es CYP 3A4. Su eliminación es fundamentalmente en heces, <1% en orina. Y debido a estas propiedades se puede tener en cuenta:

Insuficiencia Renal.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada no necesita ajustes (ClCr >40 ml/min). Aunque no hay datos de estudios en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia Hepática.

No necesita ajuste de dosis en pacientes con deterioro hepático leve o moderado. Aunque los pacientes con insuficiencia hepática grave y moderada pueden tener aumentada la exposición y deben monitorizarse estrechamente, ya que el vemurafenib se elimina por el hígado.

Otros medicamentos – CYP.

Vemurafenib se metaboliza por vía CYP 3 A 4, y es un inhibidor in vitro del transportador P-gp. Por tanto debe administrarse con precaución si se administra de manera conjunta con fármacos inductores o inhibidores de dichas vías, ej warfarina, anticonceptivos orales, rifamoicina, carbamacepina, fenitoina, hierba de San Juan…

Embarazo y Lactancia.

No hay datos.

DESCRIPCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS.

Las reacciones adversas más comunes (RAM) (> 30%) notificadas con vemurafenib incluyen:

  • Artralgias,
  • Fatiga,
  • Rash y prurito,
  • Reacciones de fotosensiibilidad,
  • Náuseas,
  • Alopecia y prurito.

Otras reacciones adversas de interés:

Aumento de las enzimas hepáticas:

Las alteraciones en las enzimas hepáticas notificadas en el ensayo clínico fase III se expresan a continuación como la proporción de pacientes que han experimentado una modificación del valor basal al grado 3 o 4 en las alteraciones de las enzimas hepáticas.

  • Muy frecuentes: GGT
  • Frecuentes: ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina
  • Poco frecuentes: AST La ALT, la fosfatasa alcalina o la bilirrubina, no aumentaron a grado 4

Carcinoma cutáneo de células escamosas (CCEc):

Se han notificado casos frecuentes de CCEc en pacientes tratados con vemurafenib. La incidencia en todos los estudios de CCEc en pacientes tratados con vemurafenib fue de aproximadamente del 20%. La mayoría de las lesiones extirpadas, analizadas por un laboratorio central independiente para su evaluación patológica, fueron clasificados como un subtipo de carcinoma de células escamosas (CCE)-queratoacantoma o caracterizados como queratoacantoma mixto (52%). Muchas de las lesiones clasificadas como “otras” (43%) fueron lesiones cutáneas benignas (ej. verruga vulgar, queratosis actínica, queratosis benigna, quistes/ quistes benignos). El CCEc se manifestó normalmente al comienzo del tratamiento con un tiempo medio hasta la primera aparición de entre 7 y 8 semanas. Aproximadamente un 33% de los pacientes que sufrieron CCEc, tuvieron > 1 manifestación con un tiempo medio entre las manifestaciones de 6 semanas. Los casos de CCEc fueron normalmente tratados mediante una simple extirpación quirúrgica y los pacientes generalmente continuaron con el tratamiento sin modificar la dosis.

Nuevo melanoma primario:

En los ensayos clínicos se han notificados casos de nuevos melanomas primarios. Estos casos fueron controlados mediante extirpación, y los pacientes continuaron el tratamiento sin ajustes de dosis. Deeben vigilarse/monitorizarse estrechamente las lesiones cutáneas.

Reacciones de hipersensibilidad:

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con vemurafenib incluyendo anafilaxis. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden incluir el síndrome de Stevens-Johnson, rash generalizado, eritema o hipotensión. En los pacientes que experimenten reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir permanente el tratamiento con vemurafenib.

Reacciones dermatológicas:

En el ensayo clínico pivotal se han notificado reacciones dermatológicas graves en pacientes que recibieron vemurafenib, incluyendo casos raros del Síndrome de Stevens-Johnson y de necrolisis epidérmica tóxica. En los pacientes que experimenten una reacción dermatológica grave, vemurafenib debe ser interrumpido permanentemente.

Prolongación del intervalo QT:

El análisis de los datos centralizados del electrocardiograma de un sub-estudio QT, abierto, no controlado, fase II con 132 pacientes con una dosis de 960 mg dos veces al día de vemurafenib (NP22657) mostraron una prolongación en el intervalo QTc dependiente de la exposición. El efecto en el intervalo QTc medio permaneció estable entre 12-15 ms después del primer mes de tratamiento, observándose la mayor prolongación del intervalo QTc medio (15,1 ms; límite superior del IC del 95%: 17,7 ms) dentro de los 6 primeros meses (n=90 pacientes). Dos pacientes (1,5%) desarrollaron valores absolutos de QTc >500 ms (CTC Grado 3) desde la primera dosis del tratamiento y solamente un paciente (0,8%) mostró un cambio en el QTc con respecto al valor basal de >60 ms.

SITUACIÓN REGULATORIA ACTUAL.

Aprobado por la EMA en febrero 2012. Pendiente de precio de manera inminente pues ya estaba pendiente del precio y reembolso en septiembre 2012.